داروهای وابسته به انکرتین
زمانی که شما غذا می خورید و غذا وارد معده می گردد بعد از شروع هضم در معده وارد دوازدهه می شود.به محض ورود غذا به اثنی عشر ازسلولهای دیواره این عضو هورمونهای تر شح و وارد خون می شود.به این هورمونها انکرتین می گویند
داروهای وابسته به انکرتینزمانی که شما غذا می خورید و غذا وارد معده می گردد بعد از شروع هضم در معده وارد دوازدهه می شود.به محض ورود غذا به اثنی عشر ازسلولهای دیواره این عضو هورمونهای تر شح و وارد خون می شود.به این هورمونها انکرتین می گویند.دو تا از معروفترین اینکرتینها عبارتند از GLP-1 و GIP .این هورمونها باعث افزایش انسولین ، کاهش گلوکاگون ، تاخیر در تخلیه ی معده احساس سیری می شوند. نتیجه ی نهای عملکردشان جلو گیری از افزایش قند خون بخصوص بعد از صرف غذا است. طول عمر این مواد در داخت جریان خون بسیار کوتاه است ، نیمه عمر GLP-1 1 تا 2 دقیقه است و سریع توسط آتولیزیمهای به نام دی پپتید یل پپتیداز شماره 4 DPP-4 از جریان خون پاک می شوند. تولید و از بین رفتن این انیکریتینها در جریان خون منشا و پایه ی دو گروه داروی در درمان بیماری قند شده است.
1- تقلید کنده های عملکرد انکرتین
2- مهار کننده های DPP 4
تقلید کننده های انکرتین GLP 1
انکریتن‌ها هورمون‌هایی است که پس از خوردن غذا توسط دیواره‌ی روده ترشح میشود و سبب افزایش ترشح انسولین، کاهش سرعت تخلیه‌ی معده، احساس سیری، کاهش ترشح گلوکانون میشود و در نتیجه از افزایش قند خون جلوگیری می‌کند. یکی از مهم‌ترین و شناخته شده ترین آن‌ها GLP-I است که دارای طول عمر کوتاه است.
اولین انکرتین که به صورت صناعی ساخته شد و در درمان دیابت نوع 2 مورد استفاده قرار گرفت اکسنتاید با نام برند Byetta است. این دارو فرم صناعی exendin-4 است که هورمونی است که اولین بار از بزاق مارمولکی به نام گیلا (Gila) جدا شد.
اکسنتاید با افزایش ترشح انسولین موجب کاهش قند خون میشود. اکسنتاید در صورتی سبب کاهش قند خون میشود که سطح انسولین بدن بالا باشد و انسولین فقط هنگامی بالا است که قند خون بالا باشد. بنابراین اگر به تنهایی استفاده شود هیچ وقت سبب افت شدید قند خون (هیپوگلیسمی) نمی‌شود. مهم‌ترین عارضه‌ی آن تهوع است که به مرور زمان بهبودی می‌یابد.
همانند پرام لینتاید، پیش از غذا تزریق میشود و ممکن است به مرور زمان سبب کاهش وزن شود.
اکسنتاید در بیماران نوع 2 دیابت که با مصرف متفورمین ,سولفونیل اوره و با ترکیبی از این دو کنترل نمی‌شوند و 1C بالا دارند توصیه میشود.
اگر شما از داروهای دیگر ضد دیابت استفاده می‌کنید و به این دارو ها نیازمند شدید باید برای جلوگیری از افت شدید قند خون، با دز پایین دارو شروع کنید.
به علت ارتباط احتمالی مصرف داروهای این گروه با ورم پانکراس، این دارو ها نباید در بیمارانی که سابقه‌ی پانکرانیت دارند استفاده شود..
اکسنتاید یک یا دو بار در روز پیش از غذا تزریق میشود.
داروهای این گروه عبارتند از:
- اکسناتاید Exenatide با نامهای تجارتی Byetta و Bydureon
- لیراگلوتاید Liraglutideبا نامهای تجاتی VictosaوSaxenda
- Dulaglutide با نام تجاترتی Trulicity
- البی گلوتاید Albiglutideبا نام تجارتی Tanzeum
- لکزی سناتاید Lixisenatide با نام تجارتی Lyxumia
- بای دوریون Bydureon فرم طولانی اثراکسناتاید است که هفته ای یک بار تزریق می شود.
زمانی از دولاگلوتاید استفاده می شود که استفاده از داروههای دیگر در درمان دیابت موفقیت آمیز نبوده باشد. استفاده از داروی دولاگلوتاید بادز بالادرموشها باعث سرطان مدولاری تیرویی شده است.درانسان چنین رابطه ای دیده نشده ولی دربیماران باسابقه ی خانوادگی سرطا ن مدولاری تیروتید وMEN-2 نباید مصرف شود
از البی گلوتاید و لیراگلوتاید نیزدربیماران با سابقه ی خانوادگی سرطان مدولاری تیروتید و MEN-2نباید استفاده شود.
از داروهای فوق فقط لیراگلوتاید در بازار دارویی ایران وجود دارد بنابر این ، این دارو را بیشتر مورد بحث قرار می دهیم.
لیراگلوتاید با نام تجارتی ویکتوزا داروی طولانی اثر تقلید کننده ی انکرتین GLP-1 است که باعث افزایش ترشح انسولین و کاهش ترشح کلوکاگون می شود. همچنین تخلیه ی معده را به تاخیر می اندازد و اساس سیری در بیمار ایجاد می کند.درسال 2015 این دارو با نام تجاتی ساکسندا در آمریکا در کنار رزززیم غذایی و افزایش فعالیت فیزیکی در درمان چاقی در بیماران با نمایه ی توده ی بدنی بیش از 30 به بازار دارویی عرضه شد. در 3 ژولای 2009 آژانس پزشکی اروپا EMA و در 25 ژانویه 2010 توسط سازمان غذا و دارویی امریکا FDA برای درمان دیابت مورد تایید قرار گرفت. در 23 دسامبر 2014 توسط FDA در درمان بالغین مبتلا به چاقی و عوارض وابسته به آن مورد تایید قرار گرفت.
دز 6/ میلی گرم در روز برای شروع درمان و کاهش عوارض دارویی است و برای شروع اثر باید از هفته ی دوم دز دارو را افزایش داد.
داروهای تقلید کننده گیرنده GLP-1 نسبت به داروهای دیگر مورد استفاده در درمان دیابت دارای مزایای هستند. این مزایا عبارتند از:
عملکردشان وابسته به حضور گلوکز است ، به عبارت دیگر تا گلوکز در خون نباشد باعث افزایش ترشح انسولین نمی شوند.بنابر این اگر به تنهای و یا همراه متفورمین استفاه شوند باعث افت شدید قند خون نمی شوند.
پتانسیل و ظرفیت مهار اپوپتوزیس و تخریب سلولهای پانکراس را دارند و حتی ممکن است باعث احیای سلولهای بتا پانکراس شوند.
باعث کاهش اشتها و در نتیجه کاهش وزن می شوند.
باعث کاهش تری گتیسرید خون می شوند.
در افرادچاق با BMI بیشتر از 30 و یا افراد با BMI بیشتر از 27 و ابتلا به عوارض چاقی ملنند پرفشاری خون ، دیابت نوع 2 و یا اختلالات چربی مورد استفاده قرار می گیرد. در مطالعه ای به نام SCALE در سال 2014 در روی 3731 فرد مبتلا به چاقی ، میزان کاهش وزن در کسانی که از لیراگتوتاید استفاده کرده اند 9.2% وزن اوتیه در مقایسه با 3.5% وزن اولیه در گروه شاهد قابل توجه بوده است.
استفاده از لیراگلوتاید به میزان 4 برابر دز مصرفی در انسان، باعث افزایش سرطان مدولاری تیرویید در موشها شده است. بنابر گزارش FDA سطح کلستونین ، تومور مارکر سرطان مدولاری ، در بیمارانی که از لیراگلوتاید استفاده می کنند نسبت به سایر مردم بالاتر است اگر چه هنوز در محدوده ی طبیعی قرار دارد.
در سال 2013 گزارشاتی از بیمارستان جان هاپکینز منتشر شد که نشان می داد ارتباطی بین بستری شدن بیماران به علت پانکراتیت و سابقه ی استفاده قبلی از سیتاگلپتین و اکسناتاید وجود دارد.این گزارشات FDA و آزانس پزشکی اروپا EMA را بر آن داشت نا مطالعه ای در این زمینه انجام دهند.بر اساس تحقیقات مشترک این دو آژانس و بررسی اطلاعات مو جود در مورد 14611 بیمار که نتایج آن در New England Journal Of Medicine در سال 2014 به چاپ رسید ارتباطی بین استفاده از سیتاگلپتین و افزایش پانکراتیت و سرطان پانکراس مشاهده نگردید اگر چه این دو آژانس به قطعیت نمی توانند این ارتباط را کنار بگذارند.
نیمه ی عمر لیراگلوتاید 13 ساعت است. لیراگلوتاید همان GLP-1 است با این تفاوت که آن را به اسید چرب باند کرده اند.بنابر این بعد از تزریق توانایی چسبیدن به البومین در زیر پوست و داخل پلاسما دارد و در این دو محیط به آرامی از آلبومین جدا میشود و اثر گذاری می کند در نتیجه نیمه عمر آن در مقایسه با GLP-1 افزایش می یابد. بعلاوه به علت اتصال به البومین در توبولهای کلیه فیلتر نمی شود.
عوارض
عوارض شایع: درد مثانه ، ادرار کدر یا خونی ، سرفه و گرفتگی صدا ، اسهال ، سوزش ادرار ، تب و لرز ، حس ناخوشی ، سردرد ، درد مفاصل ، بی اشتهای ، درد عضلانی ، تهوع ، آب ریزش بینی ، گلو درد، کمر درد ،حس خستگی و استفراغ
عوارض نادر: اضطراب ، عرق سرد ، گیجی ، کما ، افسردگی ، بثورات پوستی ، افزایش گرسنگی ، ورم صورت ، زبان ،دستها ، لبها ، زبان ، اندامهای جنسی ، کابوس شبانه ، قرمزی پوست ، اختلال صحبت کردن
نگهداری دارو
قبل از استفاده باید دارو را در یخچال در درجه حرارت 2 تا 8 درجه سلسیوس نگهداری نمود.بعد از اولین استفاده بقیه ی دارو را می توان در درجه حرارت اطاق (بین 15 تا 30 درجه ) نگه داری کرد.
دز
دارو در زیر پوست شکم ف بالای ران و بالای بازو تزریق می شود. برای جلوگیری از عوارض گوارشی با ید دارو را با دز 6/ میلی گرم در روز شروع کرد ولی باید در نظر داشته باشید که این دز پایین آورنده قند خون نیست و از هفته ی دوم باید آن را به 2/1 میلی گرم در روز افزایش داد.حد اکثر دز 1.8 میلی گرم در روز است.
در استفاده همزمان از انسولین و داروههای افزایش دهنده ترشح انسولین مانند گلی بنکلامید باید دز این داروهها را برای جلوگیری از کاهش شدید قند خون کاهش داد.
استفاده در حاملگی
مطالعات کافی در زمینه ی استفاده از این دارو در حاملگی وجود ندارد.
شیر دهی
مطالعات کافی در زمینه ی استفاده ازاین دارو در شیر دهی وجودندارد. هنوز معلوم نیست که آیا دارو در شیر ترشح می شود یا خیر.
استفاده در نارسایی کلیوی
نیاز به تغییر دز در نارسایی کلیه وجود ندارد.
مهار کننده های DPP - 4
این داروها بسیار جدید هستند و بدون افزایش احتمال افت شدید قند خون (هیپوگلیسمی) A1C را کاهش می‌دهد. GLP-1 هورمونی است که پس از مصرف غذا در دیواره‌ی روده ترشح میشود و با کاهش سرعت تخلیه‌ی معده، کاهش ترشح گلوکاگون و افزایش ترشح انسولین سبب کاهش قند خون میشود. GLP-Iبه محض ترشح توسط آنزیمی به نام DPP-4 تجزیه میشود و کارکرد آن متوقف میشود. این بدان معنی است که اگر شما GLP-1 به بیماری تزریق کنید اثر بسیار گذرا دارد و به زودی از جریان خون حذف خواهد شد.
کار این داروها این است که آنزیم DPP-4 را مهار می‌کند بنابراین نیمه‌ی عمر GLP-1 را افزایش می‌دهد و در نتیجه GLP-I سبب کاهش قند خون میشود. این داروها موجب افزایش وزن نمی‌شود بلکه اگر به تنهایی مصرف شود ممکن است وزن را نیز کاهش دهد. همچنین ممکن است سبب کاهش کلسترول خون نیز شود.
داروهای این گروه عبارت است از:
- سیتاگلیپتین Sitagliptin (Januvia , ziptin , sitavix)در سال 2006 توسط FDA تایید شد. توسط شرکت MERCK با نام تجارتی Januvia عرضه شده است. در ایران این دارو با نام های Zipmet و Sitavixتوسط شرکت های داخلی عرضه شده است.
- ویلداگلیپتین Vildagliptin در سال 2007 توسط EU تایید شد و توسط شرکت Novartis یا نام Glavus عرضه شده است.
- ساکساگلیپتین Saxagliptin با نام تجارتی Onglyza در سال 2009 توسط FDA تایید شد.
- لیناگلیپتین Linagliptin در سال 2011 توسط FDA تایید شد و توسط شرکت Eli Lilly بانام تجارتی Tradjenda عرضه شده است.
- اناگلیپتین Anagliptin در سال 2012 در ژاپن توسط شرکت Sanwa Kagaku Kenkyusho رضه شده است.
- تنه گلیپتین Tenegliptin در سال 2013 در ژاپن به بازار عرضه شده است.
- جمی گلیپتین Gemigliptin توسط شرکت LG عرضه شده است.
- اوماری گلیپتین Omarigliptin در سال 2015 در ژاپن تایید و توسط شرکت Merck به بازار عرضه شده است.مطالعات نشان داده است که این دارو به صورت یک بار در هفته می تواند مورد استفاده قرار گی رد.
از این گروه دارویی فقط سیتا گلیپتین با نام تجارتی زیپتین Ziptin و سیتاویکس Sitavix به تنهای ویا به صورت ترکیب با متفورمین با نام تجارتی زیپمت Zipmet در بازار دارویی ایران وجود دارد.نام تجارتی برند اصلی دارو ساخت شرکت مرک ژانوویا Januvia به تنهایی و ترکیب با متفورمین با نام تجارتی Janumet عرضه شده است.هم چنین سیتاگلیپتین به صورت ترکیب با سیموستاتین با نام تجارتی Juvisync در آمریکا عرضه شده است.
سیتاگلیپتین می تواند HbA1C رابه میزان 0.7% کاهش دهد.این دارو در مقایسه با متفورمین داروی ضعیف تری است.باعث افزایش وزن و افت قند خون ( هیپوگلیسمی) نمی شود.از سیتاگلیپتن به عنوان خط دوم درمان زمانی که متفورمین و ورزش قادر به کنتل قند خون نباشد استفاده می شود.
عوارض
در مقایسه با دارو نما میزان عوارض این دارو بیشتر از دارو نما نیست.یه عبارت دیگر داروی نسبتا بی عارضه ای است.عوارض نادر این دارو عبارتند از تهوع و علایم خفیف شبه سرما خوردگی.عوارض احتمالی دیگر عبارتند از:ورم محیطی (2%) ،کاهش قند خون (هیپوگتیسمی) (1%) ، اسهات (4%) ، یبوست (3%) ، تهوع (2%) ، فرنژیت (5%) .
در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب قابل استفاده است.
در اختلالات خفیف تا متوسط کبدی نیاز به کاهش دز ندارند
دربیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که نیاز به دیالیز دارند دز دارو باید کاهش یابد.
در GFR > 50 ML/Minute نیاز به کاهش دز ندارد.
در GFR بین 30 تا 50 ( تقریبا کراتینین بین 1.7 تا کمتر از 3 در مردان و بیش از 1.5 تا کمتر از 2.5 در زنان) 50 میلی گرم در روز قابل استفاده است.
در GFR کمتر از 30 Ml/minute (کراتینین بیش از 3 در مردان و بیش از 2.5 در زنان ) 25 میلیگرم در روز قابل استفاده است.
در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که نیاز به دیالیز دارن دز دراو باید کاهش یابد.
بعد از این که این دارو به بازار عرضه شد گزارشاتی مبنی بر افزایش احنمال پانکراتیت منتشر شد ولی مطالعات بعدی افزایش احتمال بروز این عارضه در بیماران را نشان نداد.مطالعه ای که روی موشها انجام شد نشان داد که اگر این دارو همراه با متفورمین استفاده شود شانس احتمالی پانکراتیت و یا کانسر پانکراس کاهش می یابد.ارتباطی بین استفاده از این دارو و بروز نارسایی کلیه وجود ندارد.